______________________________

2.1  Гамма-глутамилтрасфераза (краткая характеристика)   Гамма-глутамилтрасфераза (ГГТ) /КФ 2.3.2.1/ - фермент класса трансфераз, ставший популярным из-за выявившейся его чувствительности к алкогольным нарушениям печени. Катализирует перенос гамма-глутамиловой группы глутатиона (GSH) и других гамма-глутамилпептидов на пептиды или отдельные аминокислоты (метионин, цистеин и др.) и "воду" /Malvoisin E. et al., 1978; Горленко В.А. и соавт., 1979; и др./. Высокая активность ГГТ обнаружена в почках, на порядок меньше - в тканях поджелудочной железы и печени. Практически ГГТ содержится во всех тканях организма и биологических жидкостях; относительно высокая его активность обнаружена в желчи и моче, тогда как в сыворотке крови - в 4-6 раз ниже (в норме).   Показано существование фермента в свободной и мембраносвязанной формах /Malvoisin E. et al., 1978. Возможные функции в обмене веществ - гидролиз глутатиона, перенос аминокислот через мембраны клеток, транспептидация /Горленко В.А. и соавт., 1979/. -->/    Рис. 4 Схема взаимодействия гамма-глутамилтрасферазы (ГГТ) со своими субстратами     Глутатион - субстрат ферментативной реакции; стрелкой показано направление его ферментных превращений; темными кружками показан сам ГГТ - фермент.   В клинике оценке активности ГГТ придается большое значение. Считается, что ГГТ - самый чувствительный тест в диагностике заболеваний печени и желчевыводящих путей, поэтому его используют в качестве "ведущего" органо-диагностического фермента при оценке состояния печени и ее гепатобилиарной системы /Балаховский И.С., 1982/. Увеличение активности ГГТ, наряду с увеличением активности в сыворотке щелочной фосфатазы (ЩФ), является признаком "синдрома холестаза" /Колб В.Г. и соавт., 1982/.   Наиболее высоких значений уровень ГГТ достигает при механической желтухе: может превышать значения нормы в 5-140 раз; эпидемический гепатит сопровождается одновременным увеличением активности ГГТ, ЩФ и лейцинаминопептидазы (ЛАП). Причем, уровень активности ГГТ начинает возрастать лишь с момента падения в крови уровней активности АСТ и АЛТ. Увеличение ГГТ наблюдается и при хроническом гепатите, и при циррозе печени, однако, с наступлением состояния декомпенсации функции печени, уровень ГГТ в крови начинает падать. Последнее считается надежным прогностическим признаком декомпенсации функции печени /Колб В.Г. и соавт., 1982/.   Активность ГГТ увеличивается и при острых гепатитах, и при метастазах в печени. При инфаркте миокарда активность ГГТ повышается постепенно, достигая максимума на 2-3 неделе.   В связи с обнаружившейся особой чувствительностью ГГТ к действию длительного употребления алкоголя на печень /Hietala J. et al., 2005; и др./ рядом авторов предложено использовать определение ГГТ в качестве теста на нарушение функции печени у предполагаемых алкоголиков /Вилкинсон Д., 1981; Логинов В.А. и соавт., 1982; и др./. На сегодня существуют данные и о высокой корреляции между увеличением уровня ГГТ в сыворотке крови у пациента и риском возникновения у него ишемической болезни сердца, диабета 2-го типа, инсульта, в том числе, возможностей и летального исхода /Whitfield JB., 2001/.     ______________________________  2.2  Аспартатаминотрансфераза (краткая характеристика)   Аспартатаминотрансфераза (АСТ) /КФ 2.6.1.1./ - хорошо известный фермент из класса пиридоксальфосфат-зависимых трансаминаз, обеспечивающий в организме трансаминирование между аспарагиновой кислотой и альфа-кетоглутаратом. Играет ключевую роль в обмене аминокислот, в функционировании цикла трикарбоновых кислот. -->/ Рис. 5  Схема взаимодействия Аспартатаминотрансферазы (АСТ) со своими субстратами .    Аспартат - один из субстратов ферментативной реакции; стрелкой показано направление его ферментных превращений; темными кружками показан сам АСТ - фермент   Фермент высокоспецифичный, с высокой активностью в тканях сердца, печени, скелетной мускулатуры, почек. АСТ представлена в тканях двумя фракциями - цитозольной и митохондриальной. В норме сыворотка крови содержит цитозольную фракцию фермента. Эритроциты имеют более высокую активность АСТ, чем плазма. Высокая активность АСТ обнаружена в желчи, низкая - в моче. Недельные колебания АСТ в сыворотке крови здоровых людей (мужчины) не превышают 10-32%% /Гибински К., 1966; Вилкинсон Д., 1981/.   В клинике повышение уровня АСТ, наряду с повышением активности некоторых других ферментов, считается "ведущим" диагностическим органо-специфичным признаком заболеваний сердца. Определение в сыворотке крови активности АСТ широко используется для подтверждения и диагноза инфаркта миокарда /Вилкинсон Д., 1981; Avsaroglu D., 2005/. В тоже время, увеличением в крови АСТ сопровождаются и заболевания мышц, и болезни печени. Хронический персистрирующий гепатит, как правило, сопровождается 3-5-кратным увеличением АСТ в крови. Стадия обострения хронического гепатита может сопровождаться уже 10-кратным увеличением активности этого фермента. Длительный же прием малых доз гепатотоксичных лекарственных средств приводит лишь к незначительному увеличению АСТ. Наибольшие значения уровня АСТ характерны для стадии острого гепатита /Нилиус Р. и соавт., 1981/.   Употребление больших доз алкоголя у больных алкоголизмом также приводит к увеличению активности АСТ в крови, которое сохраняется у них в течение нескольких дней, а то и - недель. Запои при хроническом алкоголизме сопровождаются, помимо увеличения в сыворотке крови уровня АСТ, дегенеративными процессами, обнаруживаемыми морфологически, а также - явлениями воспаления, некроза и жировой инфильтрацией клеток печени. При этом уровень АСТ в сыворотке крови по величине может превышать уровень в ней АЛТ - в 2-5 раз /Гибински К., 1966/.     ______________________________   2.3  Аланинаминотрасфераза(краткая характеристика)      Аланинаминотрасфераза (АЛТ) /КФ 2.6.1.2./ - известный фермент из класса пиридоксальфосфат-зависимых трансаминаз, но еще недостаточно изученный. АЛТ - фермент, высокоспецифичный к L-аланину, катализирующий перенос аминогруппы аланина на альфа-кетоглутарат (цикл трикарбоновых кислот). -->/ Рис. 6  Схема взаимодействия Аланинаминотрасферазы (АЛТ) со своими субстратами .    Аланин - один из субстратов ферментативной реакции; стрелкой показано направление его ферментных превращений; темными кружками показан сам АСТ - фермент   Фермент цитоплазатический, проявляющий наибольшую активность в ткани печени и легко "выходящий" в кровь при повреждении мембран клеток. Сердечная мышца содержит незначительные количества АЛТ. Относительно высока активность фермента - в желчи, низкая - в моче, в сыворотке крови. Активность в эритроцитах выше, в плазме крови - ниже. Уровень активности АСТ в сыворотке крови в норме (у здоровых мужчин) колеблется в течение дня в пределах 12-34%% от средних величин /Гибински К., 1966; Вилкинсон Д., 1981/.   В клинических исследованиях АЛТ относят к одному из ведущих ферментов диагностики патологии печени. Уровень активности АЛТ в сыворотке крови заметно повышается при гепатитах, но особенно высокие его значения (в 5-10 раз превышающие норму) наблюдаются в стадии обострения хронического гепатита /Нилиус Р. и соавт., 1981/. При этом, по сравнению с АСТ, активность АЛТ повышается в большей степени, но при выздоровлении - нормализация происходит быстрее. Умеренная гиперферментемия АЛТ наблюдается при желтухе, циррозе печени, при медикаментозной терапии хлорпромазином, салицилатами /Вилкинсон Д., 1981/. При болезни Боткина активность АЛТ повышается наряду с повышением активности АСТ, но АЛТ повышается с большим постоянством и в очень ранние сроки (еще до появления желтухи) /Колб В.Г. и соавт., 1982/.   Прогностическое значение имеет то обстоятельство, что стадия декомпенсации при циррозе печени сопровождается увеличением АЛТ, тогда как активность ГГТ в это же время может начать снижаться /Колб В.Г. и соавт., 1985/. Увеличение в крови уровня АЛТ считается одним из составляющих признаков "синдрома цитолиза" гепатоцитов, т.е. нарушения целостности клеток печени и повышения проницаемости клеточных мембран /Подымова С.Д., 1981/. Однако более надежным признаком, свидетельствующим о поражении печеночной паренхимы, является - одновременное увеличение в крови активности и АЛТ, и АСТ, и многих других ферментов /Гибински К., 1966; Колб В.Г. и соавт., 1985/.   Увеличения АЛТ, в сочетании с увеличением активности холинэстеразы (ХЭ), - характерно, как считается, и для состояния жирового гепатоза /Путалова Т.В., 1975/.     ______________________________  2.4  Последовательность вовлечения трансфераз ГГТ и АСТ в патогенез алкоголизма   Первые работы по изучению ферментных спектров сыворотки крови у больных алкоголизмом появились в начале и середине 70-х годов /Konttinen A. et al., 1970; Rosalki S. B. et al., 1970; Путалова Т.В., 1975; Колупаев Г.П. и соавт., 1976; Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Панченко Л.Ф. и соавт., 1981; и многие др./. В этих, и в ряде других работ, было показано, что заболевание алкоголизмом сопровождается повышением активностью самых различных ферментов, представленных в сыворотке крови. Естественно, возникал и вопрос, а в какой мере это может быть связано непосредственно с патогенезом алкоголизма?   Собственные исследования в этом направлении мы начали (1976-1980 гг.) со сравнительного изучения спектра сывороточных ферментов в группе больных алкоголизмом и - группе здоровых лиц (контроль) /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт., 1984; и др./.   Оказалось, что если всех больных алкоголизмом подразделить на три группы: больные 1-й стадии алкоголизма, больные 2-й стадии и больные 3-й стадии (согласно классификации А.А. Портнова /Портнов А.А., 1962; Портнов А.А. и соавт., 1971/), - и в крови каждой из этих групп определить активность трех, наиболее реагирующих на употребление алкоголя, ферментов, то обнаружится, что:   - для алкоголизма, его 1-й, начальной стадии, характерно преимущественное увеличение в сыворотке крови активности гамма-глутамилтрасферазы (ГГТ), с выходом ее за пределы границ нормы, при остающихся в пределах верхних границ нормы активностях аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ);   - для 2-й, средней стадии, алкоголизма характерно дальнейшее увеличение в сыворотке крови активности ГГТ, а также - увеличение (с выходом за пределы границ нормы) и АСТ, при - остающейся в пределах верхних границ нормы активности АЛТ;   - в то время как для 3-й, конечной стадии алкоголизма, характерно увеличение, выход за пределы границ нормы активности всех трех ферментов: и ГГТ, и АСТ, и АЛТ (хотя, такая картина наблюдается далеко не во всех случаях).   Поначалу не очень было понятно, почему именно в 3-й стадии алкоголизма не у каждого из обследованных происходило увеличение в крови всех трех этих ферментов?   Однако позже нам стало очевидно, что обусловлено это тем, что 3-я стадия алкоголизма, выделяемая на основе синдромологических признаков классификации А.А. Портнова, вообще-то, не представляет собой однородной, в патологическом отношении, группы. И это понятно - поскольку алкоголизм, в своей конечной стадии всегда сопровождается не одним, а целым рядом, сопутствующих ему соматических заболеваний. Это, как мы уже отмечали, и артериальная гипертензия, и панкреатит, и заболевания печени, и дистрофия миокарда, и другое.   Естественно, что и биохимическое сопровождение этих состояний, на уровне активности ферментов, также должно быть различным; хотя клинически, в силу снижения толерантности к алкоголю, все они могут быть отнесены именно к 3-й стадии алкоголизма.   Из литературы известно, что уровень активности любого фермента в крови здорового человека колеблется - в течение дня, недели, месяца. Однако диапазон этих колебаний, как выше мы уже отмечали, как правило, не превышает 10-30 %% /Вилкинсон Д., 1981; и др./. Наши результаты изучения изменений активности ГГТ, АСТ и АЛТ в сыворотки крови больных алкоголизмом на протяжении недели показали, что величина недельного "колебания" у больных алкоголизмом, превышает величину "колебания" их в группе здоровых лиц (контроль). Колебание ГГТ, например, превышало контроль в 2-5 раз /Пятницкая И.Н. и соавт., 1984; 1985/. Причем, характерным оказалось то, что если больные алкоголизмом, попав в стационар, прекращали и употреблять алкоголь, то и уровень трансфераз в их крови начинал уменьшаться. Тогда как при возобновлении употреблении алкоголя - уровень трансфераз у них опять возрастал.   Следовательно, изменение активности вышеуказанных ферментов (колебание их уровня) является фактически реакцией, или ответом метаболических систем организма на прекращение или возобновление злоупотребления алкоголем.   Таким образом, подытоживая можно с определенностью теперь утверждать, что:   - алкоголизм, как процессуальное заболевание, отличается последовательностью вовлечения ферментных систем в патогенез, что находит свое отражение в первоначальном, или преимущественном, увеличении в крови активности ГГТ, затем - АСТ и, наконец, АЛТ.   Понятно, что выявленные нами колебания ферментов у больных алкоголизмом (при повторных анализах их крови), изменения уровней их активности - указывают и на важность проведения таких, повторных анализов крови: прежде всего, для обеспечения надежности диагностических биохимических заключений.   Более того, из всего этого также следует, что:   - комплекс ферментных показателей: ГГТ, АСТ и АЛТ, - может быть использован в целях объективизации клинического диагноза заболевания человека алкоголизмом;   - причем, для повышения объективности и надежности диагностического заключения, устанавливаемого на основе комплекса данных ферментов, необходимы повторные заборы крови для анализа;   - в то же время, следует иметь в виду, что 3-я стадия алкоголизма (по классификации А.А. Портнова) по характеру изменений активности вышеуказанных трансфераз крови - нозологически не представляют собой однородной группы.   И, одно, если можно, замечание. То что, клиническую диагностику заболевания человека алкоголизмом можно объективизировать, давно не секрет. Но для этого необходимо использовать результаты биохимических лабораторных анализов. Хотя, и это вполне понятно, - можно и не использовать... Все зависит, наверно, еще и от того, насколько мы уважаем себя и - знания и опыт других, своих коллег.   Как известно, народная медицина (тем более, парамедицина) вообще обходится безо всего этого. И, бывает, что помогает...   Для тех же, кого, возможно, биохимия как-то "пугает", хотелось бы подчеркнуть, что речь идет именно об объективизации диагноза, а не о подмене врачебного диагноза результатами лабораторных биохимических исследований. Думается, что это вполне очевидно.     ______________________________   2.5  Адаптационно-регуляционные механизмы гиперферментемии ГГТ и АСТ при алкоголизме (1-я и 2-я стадии)   Известно, что возникновение алкоголизма и развитие обусловленной этим патологии связано со способностью организма адаптироваться к присутствию алкоголя и продуктов его метаболизма (ацетальдегиду и др.) /Островский Ю.М. и соавт., 1986; Preedy V.R. et al., 1997; и др./. Т.е. - способность продолжать "нормально" функционировать.   Понятно, что в условиях злоупотребления алкоголем - на регуляционно-адаптационные механизмы контроля за активностью ферментов накладываются и эффекты алкогольной интоксикации. Среди процессов, способных повлиять на адаптационно-регуляционные отношения, можно отметить: изменение проницаемости гисто-гематических барьеров вследствие усиления переокисления липидов мембран клеток; явления цитолиза и клеточного некроза, приводящие к выходу тканевых ферментов в кровь; гиперактивация этанол-метаболизирущих систем и другое /Waes L.V. et al. 1977; Блюгер А.Ф. и соавт., 1978; Буров Ю.В. и соавт., 1982; и др./.   Как мы уже отмечали, алкоголизм сопровождается повышением активности различных ферментов в сыворотке крови. Причем, нашими исследованиями было показано, что при злоупотреблении алкоголем, в самом начале заболевания, его 1-й стадии, происходит увеличение в крови преимущественно ГГТ - в 1,5-3 раза. Тогда как активность других трансфераз: АСТ и АЛТ, - в этот, начальный период заболевания остается в пределах нормы /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт., 1985; Горюшкин И.И., 1988; 1991; 2001; и др./.   Это дало нам основание предположить, что:    - причиной увеличения ГГТ при злоупотреблении человека алкоголем (начало алкоголизма, его 1-я стадия) являются метаболические процессы, а именно, адаптационно-регуляционный ответ организма на употребление алкоголя.   Этими же, нашими исследованиями было показано, что во 2-ой стадии алкоголизма (в отличие от 1-й), наряду с дальнейшим увеличением в сыворотке крови ГГТ (в 5-10 и более раз), начинает увеличиваться и уровень АСТ (в 1,5-2 раза), тогда как уровень АЛТ еще (или часто) остается в пределах верхних границ нормы.    Следовательно, это дает основания считать, что и:   - гиперферментемия ГГТ и АСТ (во 2-й стадии алкоголизма) есть также - результат усиления адаптационно-регуляционного метаболического ответа организма на продолжающееся употребление (злоупотребление) алкоголя.   Представление об адаптационно-регуляционном характере гиперферментемии данных трансфераз при алкоголизме (в 1-й и 2-й его стадиях), в принципе, не противоречит и общей концепции механизмов гиперферментемий, сформулированной в свое время А.Ф. Блюгером /Блюгер А.Ф., 1968/. Согласно этой концепции - гиперферментемия крови может быть обусловлена не только выходом ("просачиванием") ферментов из клеток различных органов и тканей при нарушении проницаемости их клеточных мембран, но и - за счет усиления синтеза самих ферментов, по принципу "обратной связи".   Конечно, цитолизный механизм гиперферментемии при алкоголизме может иметь место и вносить этим свой вклад в общее увеличение уровня активности ферментов в крови. Но, скорее всего, это будет происходить в 3-й, конечной стадии алкоголизма, для которой характерна больше именно соматическая патология. И, возможно, именно по этой причине в 3-ей стадии алкоголизма изменения активности трансфераз: ГГТ, АСТ и АЛТ, - в сыворотке крови утрачивают свою первоначальную закономерность.   Вообще же, вклад цитолиза в механизмы гиперферментемии вряд ли может быть существенным. Потому как, например, специально проведенные исследования с параллельным сопоставлением активности различных ферментов сыворотке крови и в биопсийных препаратах печени показали, что гиперферментемия АСТ и АЛТ часто наблюдается и в отсутствие некрозов в паренхиме печени /Мансурова И.Д., 1967; Waes L.V. et al., 1977/.    Кроме того, сравнительно не так давно было, например, показано, что "употребление" этанола крысами в течение 12 недель вызывает у них именно индукцию активности ГГТ в плазматических мембранах гепатоцитов, опосредованную через увеличение синтеза в них м-РНК /Nishimura M. et al., 1981; Moriya S. et al., 1994/. Сходная картина - увеличения м-РНК для АСТ митохондриальных гепатоцитов, обнаружена была и у людей, употребляющих алкоголь - при условии отсутствия у них цирроза печени /Pol S. et al., 1991/.     ______________________________   2.6  Повышение активности ГГТ - условие, необходимое для "нормального" обмена алкоголя   На сегодня, многочисленными исследованиями, показано, что судьба алкоголя в организме в наибольшей степени связана с синтезом жирных кислот и липидов, опосредованным через ацетил-КоА - синтетазные реакции /Мойсеенок А.Г. и соавт., 1982; Lukivskaya O. Y.et al., 1993; и др./.   И это естественно - алкоголь, употребляемый чрезмерно, чрезмерно нагружает, активизирует и липидный обмен /Панин Л.Е. и соавт., 1988; Rosnowska M. et al., 1995; Bunout D., 1999; и др./ и, в первую очередь те его звенья, которые непосредственно участвуют в превращении и "депонировании" образующихся из алкоголя жирных кислот /Горюшкин И.И., 2001/. На фоне усиливающегося обмена ацетил-КоА возникает и жировая инфильтрация гепатоцитов /Manero E. et al., 1994/.   Факты усиленного обмена липидов при алкоголизме /Панин Л.Е. и соавт., 1988; и др./, жировая инфильтрация печени и другое /Успенский А.Е., 1984; и др./, - привели нас сегодня к представлению, что возникновение алкогольной патологии обусловлено, с одной стороны, "депонированием" жировых соединений в печени /Горюшкин И.И., 2001/, с другой - химической агрессивностью ацетальдегида /Нужный В.П., 2002; и др./, а с третьей - в усилении свободнорадикальных путей окисления липидов /Nordmann R. et al., 1992; Lieber C. S., 1997; и др./, приводящих к "окислительному стрессу" со всеми, сопутствующими ему, патологическими изменений в структуре липидов, белков и ДНК /Jaeschke H.,1995/.   Причину "напряженности" в липидном обмене, связанную с необходимостью утилизации этанола, легко понять, если учесть, что во 2-й стадии алкоголизма употребление алкоголя может достигать 1- 1,5 литра и более 40 водки в сутки /Портнов А.А., 1962; Энтин Г.М. и соавт., 2002; и др./. В пересчете на калории это составит 1600- 2400 ккалорий, или до 50-70%% общей энергетической потребности среднего человека в день /Волгарев М.Н., 1988/.   Ключевым соединением липидного обмена, как известно, является ацетил-КоА. Поэтому закономерно, что с увеличением употребления алкоголя одновременно должна расти активность и в зависящих от ацетил-КоА звеньях обмена. Как и - должна увеличиваться потребность и в других участниках этого обмена, таких как: пантотеновая кислота, биотин, тиамин, ацилпереносящие белки, и др.   Известно, что в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит сульфгидрильную - SH. Тогда как активное состояние самих сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом.   Непосредственная роль ГГТ в метаболизме глутатиона и цистеина, как и в поддержании необходимого их уровня в тканях, стала очевидной лишь после того, как были обнаружены пациенты с недостаточной активностью ГГТ /Griffith O.W. et. al., 1980/. Причем, в крови таких пациентов одновременно с низкой активностью ГГТ оказалась низкой и концентрация GSH (в сочетании с накоплением его, и цистеина, в моче). А цистеин, как известно, является одним из исходных субстратов в синтезе GSH /Malvoisin E. et al., 1978/. Но глутатион необходим организму не только для восстановления реакционноспособности SH-групп кофермента КоА, но и для функционирования антиоксидантной глутатион-зависимой системы защиты организма от свободнорадикального окисления липидов /Барабой В.А., 1993; Manero E. et al., 1994; Gerard-Monnier D. et al., 1996/. Причем, как показано на культуре изолированных гепатоцитов крыс, ГГТ может принимать и непосредственное участие в этих процессах /Paolicchi A. et al., 1997/. К тому же, в литературе уже неоднократно демонстрировалось, что этанол не только может вызывать истощение запасов восстановленного GSH в печени /Lieber C. S., 1997; Scott R.B. et al., 2000/, но и снижать общую концентрацию тиоловых групп мембранных и цитоплазматических белков; например, клеток миокарда (эксперименты на крысах) /Ribiere C. et al., 1992/, а также уменьшать активность глутатионредуктазы /Guerri C. et al., 1980/. У человека, как показано, это приводит и к ухудшению электрокардиологических характеристик его сердечной деятельности /Avsaroglu D., 2005/.   Следовательно, ни само превращение этанола в организме, ни его "депонирование" в форме жирных кислот, ни работа систем защиты организма от переокисления липидов,- все это невозможно без поддержания в организме высокого уровня КоА. Поэтому, активизация в организме злоупотребляющего алкоголем оборота "цистеин - глутатион - ГГТ" /Горюшкин И.И., 1988/, и оказывается естественным процессом. Следствием которого и является увеличение уровня ГГТ (в том числе, и в крови) как отражение адаптационно-регуляционного вовлечения межуточного обмена цистеин - глутатиона в "чрезмерный" алкоголь-липидный метаболизм.   Все это дает нам основание утверждать (а не только предполагать), что:   - это, повышение активности ГГТ при алкоголизме (1-я и 2-я стадии), является результатом "необходимости" обеспечения условий "нормального" протекания обмена алкоголя (в условиях злоупотребления им) - путем поддержания в организме высокой скорости обмена коэнзима А.     ______________________________  2.7  Почему цистеин способен предотвращать жировую инфильтрацию печени при алкоголизме   Известно, что пищевой рацион злоупотребляющих алкоголем достаточно ограничен /Батурин А.К. и соавт., 1978; Хатуяч Л. и соавт., 1987; и др./. В случающиеся же периоды продолжительных выпивок встречается как временное исчезновение аппетита, так и полное отвращение к еде /Портнов А.А., 1962/.   Все эти обстоятельства для нас явились основанием предполагать, что:   - поскольку злоупотребление алкоголем часто сопровождается дефицитом пищевых компонентов, а значит и белков, и, следовательно, будет обязательно сопровождаться и дефицитом незаменимых аминокислот, таких, например, как цистеин или метионин (непосредственно участвующих в процессах обмена алкоголя и липидов).   Но поскольку резервным источником цистеина, как считается, являться GSH /McIntyre T.M. et al., 1981/, то в условиях злоупотребления алкоголем активизация оборота цистеина (за счет ресинтеза GSH, а также индуцируемого для этих целей фермента ГГТ), - будет одним из естественных способов поддержания на необходимом уровне скорости "взаимопревращений" и цистеина, и GSH, и кофермента КоА.   В подтверждение этого косвенно свидетельствует и, например, такой факт. Измерение количеств GSH и цистеина в эритроцитах хронических алкоголиков показало, что при уменьшении GSH концентрация цистеина возрастает, тогда как парентеральное назначение S-аденозил-L-метионина (SAM) - приводит к восстановлению тиоловых групп в эритроцитах /Loguercio C. et al., 1994/.   На рис.7 нами представлена возможная схема путей такой активизации "цистеин-глутатионового" оборота в условиях злоупотребления алкоголем. На рисунке показано как ГГТ, принимая участие в обороте GSH и цистеина, может, до определенной степени "противостоять" и жировой инфильтрации гепатоцитов, и свободнорадикальному окислению липидов мембран (показано пунктирными стрелками).   Небезынтересно в этой связи отметить, что характерное для алкоголизма накопление жира в печени, а не в жировых депо, происходит и при белковом голодании /Кремер Ю.Н., 1965/, и - при дефиците в рационе метионина (предшественника цистеина) /Albaneze A., 1952/. В то время как сам цистеин, как показано в условиях эксперимента по алкоголизации крыс, способен предотвращать ожирение печени /Levonder O.A. et al., 1973/.   Токсическому эффекту алкоголя на печень эффективно может противостоять и SAM /Visioli F. et al., 1998/, а также глицин /Iimuro Y. et al., 1996/, т.е. соединения, являющиеся непосредственными участниками синтеза глутатиона в организме. -->/ Рис.7  Схема путей активизации "цистеин-глутатионового" оборота и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) при алкоголизме    Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и их характер: '+' - активирующий, '-' - тормозящий". Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма.   На основе SAM, как известно, разработан и лекарственный препарат - адеметионин (гептрал, Германия), - нашедший сегодня применение и в геронтологии для лечения соматизированных депрессий; и в гепатологии - как эффективное гепатопротективное средство, включая алкогольный гепатит /Радченко В.Г. и соавт., 2000/; и в наркологии - как антидепрессант в остром периоде алкогольной абстиненции /Гофман А.Г., 2003/.   На основе другого естественно метаболита разработан препарат - глицин (Россия), показавший себя как эффективное нейропротективное средство, например, в остром периоде ишемического инсульта /Гусев Е.И. и соавт., 1999/; а в наркологии - как одно из средств профилактики алкогольной интоксикации /Комиссарова И.А., 1995/.   Все это, таким образом, дает нам вполне определенные основания утверждать (предполагать), что:   - происходящее при алкоголизме накопление жира в печени, а не в жировых депо, преимущественно обусловлено состоянием белкового дефицита в организме и, следовательно, обогащение рациона злоупотребляющего алкоголем - полноценным белком - должно непосредственно способствовать предотвращению процессов и жирового, и, следующего за ним, фиброзного перерождения печени .   Отсюда, становится вполне очевидно, почему:   - следовательно, адекватные алиментарные и терапевтические меры, направляемые на устранение белкового дефицита и оптимизацию углеводного и жирового обменов у злоупотребляющего алкоголем, - должны способствовать и предотвращению процессов жирового перерождения печени (цирроз).   Но для этого, понятно, необходимо будет включать в рацион больного алкоголизмом не только полноценный, животный белок, но и витамины (особенно, "группы В"): тиамин (В1), фолиевую кислоту, пиридоксин (В6), пантотеновую кислоту (В3), цианкобаламин (В12) и др.   Вообще, витаминные препараты при алкоголизме всегда уместны, особенно, если учесть, что алкоголизм сопровождается различными гипо- и авитаминозами /Кирпич И.А. и соавт., 1997; и др./.   Интересно отметить, что на дезинтоксикационном этапе терапии алкоголизма, сравнительно давно, с целью облегчения абстинентных явлений, используются серосодержащие соединения, такие как унитиол и тиосульфат натрия /Энтин Г.М. и соавт., 1994; и др./. Однако делается это, больше, на основе врачебного опыта и интуиции. В свете же рассмотренной нами роли ГГТ, цистеина и глутатиона - и их способности противостоять процессам накопления жировых соединений в печени и свободнорадикальному окислению липидов - возможно и предположение о "серу восполняющей" роли здесь и унитиола, и тиосульфата, как одной из возможных причин их показанной эффективности при алкоголизме.     ______________________________  2.8  Преимущественное увеличение при алкоголизме АСТ, а не АЛТ, - следствие субстрат-зависимых процессов   Как мы ранее уже отмечали, нашими исследованиями в свое время было показано, что по мере перехода алкоголизма из его 1-й стадии во 2-ю, почему-то, преимущественно происходит увеличение именно активность АСТ, но не АЛТ /Чернобровкина Т.В. и соавт., 1980; Пятницкая И.Н. и соавт.,1985; Горюшкин И.И., 1991; и др./.   Факт и причины более раннего, или преимущественного, увеличения при алкоголизме именно АСТ, а не АЛТ, - давно привлекали к себе внимание и исследователей. Объяснение этому искали (предполагали) в особенностях физико-химического различия белков этих ферментов, и в характере алкогольного поражения гепатоцитов /Гибински К., 1966; Ishii H. et al., 1979/ ; не исключалась и возможность влияния каких-либо метаболических расстройств, или возникновения экскреторных нарушений /Galambos J.T., 1969/.   В своей оценке причин преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ - мы исходим из представления о том, что в процессе заболевания человека алкоголизмом происходит увеличение активности, прежде всего, "алкоголь-заинтересованных" ферментов. А такими, в том числе, являются и эти трансферазы/Горюшкин И.И., 1991/.   Трансферазы: АСТ и АЛТ, - как мы уже отмечали, отвечают в метаболизме за перенос аминогрупп. Причем, в направлении образования глутамата донором аминогрупп для АСТ является аспартат, а для АЛТ - аланиновая аминокислота (см. рис. 5 и 6). В случае же обратной направленности процесса трансаминирования, аминогруппа глутамата будет переноситься на оксалоацетат или пируват, соответственно. Но так как константы переаминирования у АСТ и АЛТ близки к 1, то направление процесса переаминирования, как известно, будет определяться лишь соотношением избытка или недостатка соответствующих субстратов или продуктов реакции.   Но, АСТ и АЛТ - пиридоксаль-зависимые ферменты и, следовательно, дефицит пиридоксальфосфата должен одновременно отражаться на активности обоих ферментов и прямо не должен влиять на соотношение их активностей (так как оба фермента нуждаются в коферменте, которым служит витамин В6).   Количество пирувата, образующегося в печени, при прочих равных условиях, как известно, зависит от интенсивности гликолиза. Но и основным поставщиком оксалоацетата, через цикл трикарбоновых кислот, является опять же - пируват (за счет активизации пируваткарбоксилазного процесса).   Лимитирование же гликолиза в ходе окисления этанола хорошо показано в эксперименте с изолированными гепатоцитами крыс. Причем, выявлена строго количественная зависимость между интенсивностью торможения гликолиза и скоростью окисления этанола /Berry M.N. et al., 1994/.   В условиях злоупотребления алкоголем, как мы отмечали, в гепатоцитах происходит усиленное образование ацетил-КоА; интенсифицируется и его оборот (скорость обмена) в КоА-зависимых процессах (синтезе жирных кислот и т.п.). Но избыточное образование ацетил-КоА оказывает тормозящее влияние на гликолиз - через ингибирование пируваткиназной (ПК) реакции и активирование пируваткарбоксилазной (ПКб) и синтеза жирных кислот /Уайт А. И. и соавт., 1981/. Причем, в исследованиях на крысах было установлено, что одной из лимитирующих стадий углеводного обмена, в условиях хронической алкоголизации крыс, является именно пируваткиназная реакция /Косенко Е.А. и соавт., 1988/.   Возможный механизм активизации АСТ, вследствие вмешательства алкоголя в общий метаболизм, представлен нами на рис. 8. Пунктирными стрелками на рисунке показано, как в условиях злоупотребления алкоголем, образующийся в избытке ацетил-КоА станет оказывать тормозящее воздействие на гликолиз (через ингибирование ПК) и одновременно, косвенно, стимулировать увеличение активности АСТ (через активирование ПКб).   Следовательно, злоупотребление алкоголем, приводя к избыточному образованию ацетил-КоА и вызывая, одновременно, торможение гликолитических процессов (и активирование ПКб), будет сначала вызывать ускорение образования оксалоацетата, а затем, (через индукцию биосинтеза АСТ) увеличение и общего количества оксалоацетата.   Естественно, что торможение гликолиза неизбежно приведет к субстрат-зависимому лимитированию активности АЛТ, тогда как избыточное образование оксалоацетата приведет - к субстрат-зависимому активированию АСТ.   В этом, как нам представляется, и заключается основная причина преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ (во 2-й его стадии). -->/ Рис. 8  Схема последствий вмешательства алкоголя в общий метаболизм - активизация аспартатаминотрасферазы (АСТ) .    ПК - пируваткиназа; ПКб - пируваткарбоксилаза. Сплошными стрелками указаны основные направления метаболических превращений; пунктирными - направление регуляционных воздействий и их характер: '+' - активирующий, '-' - тормозящий. Темными кружками отмечены ключевые, лимитирующие места в патогенезе алкоголизма. Образующиеся в избытке участники метаболизма, при злоупотреблении человека алкоголем, обведены квадратными рамками.   Правда, можно предположить, что образующийся в избытке оксалоацетат будет не только иницировать увеличение АСТ, участвуя в процессе трансаминирования, сколько станет свободно окисляться в цикле трикарбоновых кислот. Однако уровень активности АСТ определенно возрастает лишь во 2-й стадии алкоголизма; т.е. когда в организме больного отчетливо констатируется и тканевая гипоксия /Кондрашенко В.Т. 1980/, и нарушение кислотно-щелочного равновесия - метаболический ацидоз /Гулямов М.Г. и соавт., 1983/. Возникновение гипоксии в тканях печени подтверждается, например, и в экспериментах с 4 недельной алкоголизацией крыс /Arteel G.E. et al., 1997/.   Разумеется, что в условиях гипоксии окисление оксалоацетата в цикле трикарбоновых кислот станет тормозиться. Но, в силу того же, метаболического ацидоза, а также, активного высвобождения соединений аммиака (вследствие нейронального возбуждения /Лаптева Н.Н., 1970/ в условиях алкогольной абстиненции), нуждающихся, как известно, в скорейшем связывании - потребность в оксалоацетате, как участнике связывания аммиака и образования мочевины при посредничестве АСТ, - должна возрасти. Следовательно, и эта направленность событий должна привести именно к увеличению АСТ.   Причем, как показано, при алкоголизме запускается именно индукция АСТ (см., например, результаты оценки изменения м-РНК АСТ митохондриальных гепатоцитов людей, употребляющих алкоголь /Pol S. et al., 1991/).   Таким образом, из всего выше изложенного следует, что:   - механизм преимущественного увеличения при алкоголизме АСТ, а не АЛТ, - заключается как в субстратном активировании АСТ, так и - субстратном же, но - лимитировании АЛТ;   - причем, за преимущественное увеличение при алкоголизме АСТ, а не АЛТ (во 2-й его стадии) ответственны как процессы доминирования жирового обмена (запускаемые алкогольным злоупотреблением), так и, сопровождающих их, молекулярные механизмы торможения углеводного обмена.     ______________________________  2.9  Абстиненция, регуляционная инерционность и необходимость переориентации метаболизма на углеводный обмен   Как мы это уже отмечали, при заболевании алкоголизмом в печени индуцируется синтез фермента АСТ. При прекращении употребления алкоголя (воздержании от алкоголя - в состоянии абстиненции или ремиссии) этот, возникший в процессе злоупотребления повышенный уровень активности АСТ, в принципе, вскоре должен нормализоваться. Однако, с учетом рассмотренных нами выше механизмов формирования наркотической зависимости (регуляционно-структурных механизмов адаптации организма к алкоголю) и, главное, в силу их регуляционной инерционности, - реадаптация организма в периоды отсутствия алкоголя - будет происходить медленно. И в ряде работ это было показано.   Так, "нормализация" уровня АСТ в сыворотке крови больных алкоголизмом, при прекращении употребления ими алкоголя, происходит в течение 4-6 и более недель /Волгарев М.Н. и соавт., 1987; Даниленко А.М., 1977; Gluud C. et al., 1981; и др./.   Следовательно, активность АСТ, оставаясь в течение этого времени повышенной, будет вызывать в организме больного алкоголизмом недостаточность в оксалоацетате (в силу законов ферментативной кинетики). Дефицит же оксалоацетата, в свою очередь, будет инициировать недостаточность в своем предшественнике - ацетил-КоА, который ранее был в известном избытке (т.к. образовывался непосредственно из поступающего в организм алкоголя) - см. рис.8.   В итоге, все это приведет к тому, что и цикл трикарбоновых кислот, и все обусловливаемые им процессы тканевого дыхания и обмена, также будут тормозиться.   Конечно, "выручить" больного алкоголизмом в подобной ситуации может и алкоголь, если просто начать его употреблять снова (он ведь был мощным поставщиком для организма и ацетильных групп, и самого оксалоацетата). Но может - и пируват, если учесть, что ацетил-КоА сам является положительным эффектором (активатором) превращения пирувата в оксалоацетат /Уайт А. И. и соавт., 1981; и др./.   Следовательно:   - в состоянии алкогольной абстиненции организм больного экстренно нуждается в увеличенных количествах пирувата (или алкоголя?!) - для устранения дефицита в ацетил-КоА и оксалоацетате, а также - для нормализации функционирования цикла трикарбоновых кислот и, связанных с ним, процессов тканевого дыхания.   О важности нормализации именно углеводного гомеостаза в период алкогольной абстиненции, свидетельствуют и экспериментальные факты. Например, данные о существующих механизмах сопряжения углеводного обмена в клетках печени крыс (между митохондриями и цитозолью), которые длительное время, до этого, "употребляли" алкоголь /Косенко Е.А. и соавт., 1988/.   То, что это явление - вполне закономерное, свидетельствует и, например, исследование основного обмена у больных алкоголизмом (показано, что вклад углеводов в обеспечение обменных процессов у таких больных увеличивается) /Волгарев М.Н. и соавт., 1987/.   Все это говорить о том, что:   - именно углеводные продукты питания - натуральные (а не рафинированные, типа: сахар, чистая глюкоза и т.п.), как и адекватные фармакологические воздействия (тиамин, рибофлавин, никотиновой кислота, фолиевая и аскорбиновая кислоты и др.), - направляемые на нормализацию углеводного обмена в период алкогольной абстиненции, в принципе, - должны обеспечить и наиболее патогенетическую и, следовательно, "мягкую" замену алкоголя; как и, возможно, дальнейшее "безалкогольное существование".   Причины необходимости назначения вышеуказанных витаминных препаратов при заболевании алкоголизмом нами уже отмечались.   Небезынтересно, в этой связи отметить, что в экспериментах на крысах было показано, что одной из причин увеличения ГГТ в печени этих животных, при "злоупотреблении" их алкоголем, оказался именно дефицит углеводов в питании /Teschke R. et al., 1982/. В то время как углеводная диета, но без алкоголя, оказывалась не в состоянии повлиять на уровень ГГТ. А, как известно, именно ГГТ является наиболее чувствительным ферментом-маркером злоупотребления человека алкоголем /Kristenson H. et al., 1981; Anton R.F. et al., 1998; и др./.   Но, углеводы, как показано, оказались эффективны и в улучшении настроения у больных алкоголизмом /Christensen L., 1993/.   В то же время, известно, что преобладание углеводных продуктов в питания - само может провоцировать чрезмерное накопление жира в печени.   Поэтому, как нам представляется, было бы уместно, одновременно с углеводами обогащение рациона, злоупотребляющих алкоголем - цистеином (или белком) /Горюшкин И.И., 1988/, что способствовало бы, как мы уже отмечали, одновременно и предотвращению процессов свободнорадикального окисления липидов при алкоголизме (путем поддержания в организме необходимого уровня активности антиоксидазной глутатион-зависимой системы).     ______________________________  2.10  Глюкоза, абстиненция, тиамин   В терапии алкоголизма традиционно, на дезинтоксикационном этапе, с целью облегчения абстинентных явлений, как известно, используется глюкоза (в/в) и витамины "группы В" /Энтин Г.М., и соавт., 1994; Ерышев О.Ф. и соавт., 1996; и др./. В свете заявленных механизмов изменения активности трасфераз при алкоголизме более понятными становятся и причины эффективности подобного рода глюкозо-витаминных назначений.   Хотя, хорошо известны и случаи летальных исходов от в/в введения глюкозы в период алкогольной абстиненции (и в клинике, и в экспериментах на животных). В связи с этим некоторые клиницисты отказываются от введения при абстиненции глюкозы (см., например, Ерышев О.Ф. и соавт., 1996). Но, глюкоза ли послужила здесь причиной случившихся летальных исходов? Ведь больные алкоголизмом, как считается, достаточно интолерантны к углеводам /Bunout D., 1999/.   С другой стороны, из рассмотренных нами причин механизмов вовсе не следует целесообразность введения именно "чистого" раствора глюкозы. Необходимо, и обязательно, введение одновременно еще и витаминов.   В-третьих, и это, думается, очевидно. Помимо нормализации углеводного метаболизма не менее важно - восстановить равновесие и в других звеньях обмена: белковом, липидном, минеральном (дополнительные аргументы можно найти, например, в работе Комиссаровой И.А. и соавт., 1986). Кроме того, следует иметь в виду, что от неумеренного употребления рафинированных углеводов, типа сахара (сахарозы) или сладостей на его основе, - происходят резкие колебания уровня сахара в крови. А это, в состоянии абстиненции вряд ли целесообразно.   И, наконец, всегда ли специалисты учитывают, что при алкоголизме часто случается дефицит тиамина /Heap L.C. et al., 2002/, то есть того самого витамина, который непосредственно обслуживает процессы превращения глюкозы в организме?   Поэтому, скорее больше правы те авторы, которые предлагают, прежде чем вводить больному алкоголизмом глюкозу, обеспечить организм избытком В1 (тиамина). На практике, это означает, что, во-первых, необходимо убедиться, что у больного алкоголизмом нет диабета (или преддиабета) /Никитин Ю.И., 1990/. И здесь, наверно, не обойтись без консультаций со специалистом-эндокринологом. Во-вторых, даже при исключении диабета, некоторые авторы предлагают - упреждающее парентеральное введение тиамина /Хотуяч Л. и соавт., 1987; Ferrari V. et al., 1991; и др./, причем - до 100 мг (потому как глюкоза имеет свойство - быстро истощать имеющиеся в организме запасы тиамина).   К тому же, сравнительно давно уже было показано, что именно дефицит тиамина провоцирует и обусловливает собой алкогольный делирий, то есть ту специфическую психопатологическую симптоматику, которая, собственно, и устраняется назначением этого витамина /Хотуяч Л. и соавт., 1987; Ferrari V. et al., 1991; Сиволап Ю.П. и соавт., 2003; и др./. ______________________________ →  →   [ Список цитированной литературы...   Об авторе...--> ]_ [ Copyright (C) Горюшкин И.И.  ( Июнь, 2010 г., Москва     Март, 2023 г., Москва ) Хотели, что уточнить или возразить?    [ Ваш вопрос, или комментарий... ] →  →[   Как знать, а не стали ли Вы более известными?.. →  →[   Что с наукой или, - почём нынче "Индекс" профанации!?  →  →  [   Что с наукой? - "Болото"?!.. →  →[   Наука, психология науки: что ждут от науки!?..  →  →  [   Да, а сколько в школе у Вас по арифметике было?..   Читать ещё... Как нам "обустроить" мафию... (неудобные...) ] А морг - "не пробовали"!?.. ]   Об отечественном здравоохранении, - куда "бежать" смертным?!..]   Да, кстати...   Из официально опубликованного: -->/ Говорят, что можно "хорошо пить"?! (здоровье, алкоголизм, медицина)  Естествознание, научно-популярно, Москва, "Спутник+": книга, 13/06/2007, тир.50 экз., ISBN:978-5-364-00575-5 -->/ А может ли быть общество "виновато"?! (алкоголизм, здоровье, общество)  Естествознание, научно-популярно, Москва, "Спутник+": книга , 03/09/2007, тир.50 экз., ISBN:978-5-364-00662-2 -->/ Механизмы алкоголизма: регуляционно-структурные отношения (научная монография)  Естествознание, научная монография, Москва, " Спутник+": книга ,08/10/2008, тир.50 экз., ISBN: 978-5-9973-0018-0 -->/ Проверка на "вшивость" или... Ну, Вы и хитрецы! (эссе, новеллы) 23  Интеллектуальна проза, Москва, "ОнтоПринт": книга , 05/08/2019, тир.30 экз., ISBN: 978-5-00121-183-9   - Короче, чего молчим?..       А то, я за Вас возьмусь!?    (Ну, Вы и хитрецы!..)  Подробнее...→  →   [ Само собой!.. (вариант 1-й)  Подробнее...→  →   [ Само собой!.. (вариант 2-й)   Да, кстати... На  главную... ] Вверх!?.. ]   Keywords, ключевые слова: алкоголизм, злоупотребление, классификация, патогенез, печень, цирроз печени, диагностика, лечение, наркомании, гипотеза, молекулярные механизмы, регуляционно-структурные отношения, лечение, формирование зависимости, Гамма-глутамилтрасфераза, ГГТ, Аспартатаминотрансфераза, АСТ, Аланинаминотрасфераза, АЛТ, характеристика трансфераз, метаболизм Оставить комментарий © Copyright Горюшкин Игорь Иванович (igogo-37xe@rambler.ru) Размещен: 16/03/2018, изменен: 14/03/2023. 72k. Статистика. Глава: Естествознание Связаться с программистом сайта. Новые книги авторов СИ, вышедшие из печати: О.Болдырева "Крадуш. Чужие души" М.Николаев "Вторжение на Землю" Как попасть в этoт список Кожевенное мастерство | Сайт "Художники" | Доска об'явлений "Книги"