# Кто

Аноним Сфинкский

По словам мера Москвы Собянина, две трети смертей приходятся на пациентов, лечившихся самостоятельно. Они доводят себя до тяжкого состояния, попадают в реанимацию и умирают.


А я тут читаю еще одну тему: многие из лекарств, в том числе гидроксихлорохин, лекарство от малярии, антикоагулянт гепарин от тромболитических осложнений, а также ряд препаратов, блокирующих размножение вирусов, изначально применявшиеся, однако в последствие показавшие, что они или не действовали на вирус, или же угрожали здоровью пациента больше, чем сам SARS-CoV-2.


Например, гепарин. Это препарат из группы антикоагулянтов, который предотвращает свертывание крови и образование тромбов. Это вещество, как показали первые наблюдения за критическими больными, улучшало работу легких, растворяя тромбы и подавляя воспаления. Но иногда прием этого антикоагулянта, как объясняют исследователи, приводил к тромбоцитной недостаточности. Это состояние связано с тем, что иммунитет по пока неизвестным причинам начинает вырабатывать антитела, которые могут соединяться с молекулами гепарина. И тогда эти антитела атакуют тромбоциты, с которыми взаимодействует гепарин, но в результате не только не растворяются старые тромбы, но и образуются новые, а также появляются другие опасные последствия. Подобная реакция может начаться даже спонтанно сразу после первого приема гепарина. Все это, как считают ученые, говорит о том, что гепарин нельзя применять для борьбы с коронавирусной инфекцией в любых обстоятельствах, и что его нужно заменить на другие антикоагулянты, не имеющие столь опасных побочных эффектов.


А почему, спрашивается?


Но об этом потом. Потому, что ну очень хочется спросить врачей про смерти от других лекарств.


И опять же вспоминается - у Светлакова есть история из молодости, о том, как он ехал в поезде и вдруг был разбужен громкими воплями из тамбура. Кричала проводница и делала это от охватившего её первородного ужаса. Прибежав на шум, пассажиры увидели, что весь тамбур измазан говном, причем очень тщательно и практически без пробелов. А посреди тамбура стоял пьяный мужчина со спущенными штанами и, слегка покачиваясь, гордо смотрел прямо перед собой. Мужчина тоже был весь в говне. "Ты что наделал!?!" - закричала несчастная проводница, обретя дар членораздельной речи. Мужчина перевел на неё взгляд и, выдержав профессиональную актерскую паузу, спокойно ответил: "А ты докажи, что это я!"


О!..


Ожидаю такую же реакцию от врачей.


Но все таки, как работает свертывание крови?


Если вспомнить как Распутин лечил царевича, то - непонятно. Свертывание крови является жизненно необходимым: мутации в генах основных белков свертывания, как правило, летальны.


Свертывание крови даже занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти, причем не столь важно чем реально люди болеют: они страдают разными болезнями, но умирают почти всегда от нарушений свертывания крови. Рак, сепсис, травма, атеросклероз, инфаркт, инсульт - для широчайшего круга заболеваний непосредственной причиной смерти является неспособность системы свертывания поддерживать баланс между жидким и твердым состояниями крови в организме.


А почему возникает неспособность?


"А хуй его знает?" - ответят врачи.


-- А может от лечения?

-- А ты докажи, что это я!


О!


Вплоть до самого последнего времени свертывание крови успешно сопротивлялось попыткам исследователей понять его работу. Для изучения свертывания создаются различные модели - экспериментальные и математические, но... И лишь в последние годы тут произошел качественный скачок. Но опять "но". Но никто не знает об этом. Т.е практикующие врачи в своем большинстве - не знают.


Рассказываю:


Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения).


Вторым звеном гемостаза являются особые клетки - тромбоциты, - способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.


Биохимия проста: реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку.


Активатор фибриногена тромбин принадлежит к семейству сериновых протеиназ - ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном. Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт.


Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу.


Роль остальных реакций - исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.


Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют для приготовления холодца - превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды).


Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал.


Короче. Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс - называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten - десять, т.е. номер активируемого фактора) - активирует фактор X.


Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию(знаменитую "царскую болезнь", которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.


Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство.


Но, почему же тогда возникает тромбоцитная недостаточность?


И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения?


Оказывается тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию.


В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.


Протеин С - предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин - продукт каскада свертывания - ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?


Сама система свертывания является результатом преодоления другой исторической вехи - возникновения позвоночных около пятисот миллионов лет назад. Скорее всего, эта система возникла из иммунитета. Появление очередной системы иммунных реакций, которая боролась с бактериями путем обволакивания их фибриновым гелем, привело к случайному побочному результату: кровотечение стало прекращаться быстрее. Это позволило увеличивать давление и силу потоков в кровеносной системе, а улучшение сосудистой системы, то есть улучшение транспорта всех веществ, открыло новые горизонты развития. Кто знает, не было ли появление свертывания тем преимуществом, которое позволило позвоночным занять свое нынешнее место в биосфере Земли?


Насекомые, как и прочие беспозвоночные, обычно обходятся более слабой разновидностью системы остановки кровотечения, основанной на агрегации тромбоцитов (точнее, амебоцитов - дальних родственников тромбоцитов). Этот механизм вполне функционален, но накладывает принципиальные ограничения на эффективность сосудистой системы, - так же, как трахейная форма дыхания ограничивает максимально возможный размер насекомого.


А вот, существа с промежуточными формами системы свертывания почти все вымерли. Единственным исключением являются бесчелюстные рыбы.


Теперь к ним прибавились больные, принимающие антикоагулянты.


Система кровообращения, на самом деле имеет пространственную неоднородность свертывания: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови, дезактивация (помним, да - тромбин - продукт каскада свертывания - ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью).


Отрицательная обратная связь - вид обратной связи, при котором изменение выходного сигнала системыприводит к такому изменению входного сигнала, которое противодействует первоначальному изменению.


Иными словами, отрицательная обратная связь - это такое влияние выхода системы на вход ("обратное"), которое уменьшает действие входного сигнала на систему.


Напоминает поплавковый механизм в унитазе. И Бог, как мы догадываемся, не фраер. В клетках на принципе отрицательной обратной связи основаны многие механизмы регуляции работы генов (например, триптофановый оперон), а также регуляция работы ферментов (ингибирование конечным продуктом метаболического пути). В организме на этом же принципе основана система гипоталамо-гипофизарной регуляции функций, а также многие механизмы нервной регуляции, поддерживающие отдельные параметры гомеостаза (терморегуляция, поддержание постоянной концентрации диоксида углерода и глюкозы в крови и др.).


Короче. Отрицательная обратная связь делает систему более устойчивой к случайному изменению параметров. А когда фермент активирует собственное производство - это называется петлей положительной обратной связи и этим ускоряется реакция системы на изменение входного сигнала.


Да! Положительная обратная связь ускоряет реакцию системы на изменение входного сигнала, поэтому её умышленно используют в технике в ситуациях, когда требуется ускорение реакции на изменение внешних параметров. Но речь идет о том, что придумал Бог, который не фраер. А Он придумал схема с гистерезисом, в которой участвует только одна петля положительной обратной связи.


Что она делает?


Схема с гистерезисной петлей делает петлевое усиление . Помните В.И.Ленинское "шаг вперед и два назад"?


Именно такое название дал В.И. Ленин написанной им книге, изданной в мае 1904 года. Почему он дал книге такое странное в книжном мире название?


Это выражение стало нарицательным  для любой нерешительной  и робкой политики или деятельности, для людей, которые постоянно испытывали колебания, сделав что-нибудь, в страхе отступали, робко и осторожно двигаясь не вперед, а скорее назад.


Вот чтобы этого не было в системе с самороганизацией на одну петлю положительной обратной связи должно быть больше. А если меньше, то уменьшается действие входного сигнала на систему. Т.е активации от поврежденного участка эндотелия не происходит.


А что происходит, если в системе не на одну петлю положительной обратной связи, а на много петель больше?


Нелинейность!


А что такое нелинейность?


Вспоминаем компьютерные игры...


В играх с линейным сюжетом игрок не может изменить ход истории или ее концовку.


Так же в этих играх может использоваться нелинейное изложение, при котором события представляются не в хронологическом порядке.


Т.е вот, вроде бы, появляется вторая петля положительной связи и она сворачивает процесс сворачивания крови

Однако вслед появляется еще одна петля отрицательной обратной связи. И она уменьшает действие входного сигнала на систему.


Что же делать бедному организму? Уменьшить действие выходного сигнала системы или уменьшить действие входного сигнала на систему?


У организма две фазы в системе сворачивания крови - одна фаза активирует систему, другая дезактивирует. Что делать если фазы не сменяют друг друга?


Т.е возникает неустойчивость из за лишней (лишних петель положительной обратной связи). И увы... Нелинейная положительная обратная связь приводит к развитию в системе режима с обострением. А режим с обострением - это динамический закон, при котором одна или несколько моделируемых величин обращается в бесконечность за конечный промежуток времени. В реальности вместо ухода в бесконечность в этом случае наблюдается обычно фазовый переход. Да еще такой, в котором одной фазе "заткнули рот", а другая его "не закрывает". Зато выбор - очевиден. Так как он один.


А что делает антикоагулянт?


Антикоагулянт усиливает положительную обратную связь, но многократно. Он понижает активность тромбина в крови, т.е ускоряет реакцию системы на изменение входного сигнала. А что тромбин?


Тромбин, избавленный от вирусов, характеризуется большим выходом, чистотой и высокой стабильностью. Т.е вот есть вирусное инфицирование. Тромбин относящийся к ферментам, помимо гемостаза, участвует в регуляции процессов воспаления. И вот его выделяется слишком много, что может привести к тромбообразованию. Вводится антикоагулянт, чтобы тромбины не слипались, образуя тромбы. Но, тромбин, избавленный от вирусов, характеризуется большим выходом, чистотой и высокой стабильностью.


А что должно происходить с ним по задумке Бога, который не фраер?


То что и в поплавковом механизме в унитазе. Он сам себя должен дезактивировать.


А как это сам себя?


Механизм чисто геометрический. В схеме.с гистерезисом - 1 петля отрицательной обратной связью и 2 петли с положительной. Одна петля с уменьшением действия выходного сигнала системы и две с уменьшением действия входного сигнала на систему. Чего больше то и побеждает. Потому что Бог немфраер и Он придумал поплавковый механизм в котором всего три элемента: начальный, терминальный и масштабирующий фактор, который говорит чего на 1 петлю больше - то и рулит.


А если на две или три или еще с дуру больше?


Тогда - извините, Бог не фраер, Он придумал, что если чего то больше в наименьшем (тривиальном) действии, то действие этого можно вынести за скобки и оно будет повторяться из раз в раз, не давая другому действию произойти. Это типа как поступательное движение превратить во вращательное.


Вот это и называл дедкшка Ленин "шаг вперед и два назад". Это же делает любой антикоагулянт.


Но режимы с обострением не изучают медики. Они подробно изучались в Институте прикладной математики им. М. В. Келдыша РАН. А если кто не знает математики, то...


Вспоминаем историю с засранцем:


-- А ты докажи, что это я!


Доказательства смотри по факту: свертывание крови занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти. Просто коронавирус обратил внимание на проблему. А до этого - никого не интересовало "кто насрал?".